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奥希替尼耐药耐药战略，这篇整理好了！

撰文 | 山顶上的小石头

EGFR突变的（NSCLC）患者在进行启动靶向调整后，耐药和肿瘤进展问题一直是临床诊疗经管高大挑战之一。为了科罚酪氨酸激酶扼制剂（TKI）耐药问题，征询者在针对耐药机制束缚探索的同期，也对EGFR-TKI进行着束缚地更新优化。当今，三代EGFR-TKI奥希替尼（点击检察更多用药信息）一经成为EGFR突变NSCLC调整的优先采用。

但在奥希替尼出现耐药后，患者频频需要面临后线调整采用匮乏的调整逆境。那么，应当奈何采用后续调整决策？接下来，小编将从耐药机制动身，整理多项最新外洋征询数据，对奥希替尼耐药后的调整战略进行梳理和总结。

耐药机制一览：从基础转机走向临床本质

奥希替尼既不错用于EGFR突变患者的一线调整，也不错用于一代、二代TKI耐药后T790M突变的后线调整。天然具备实在的调整获益和可耐受的安全性，但其赢得性耐药的问题仍然难以幸免。何况一线、二线调整的耐药机制上存在互异，进一步分为在靶耐药、脱靶耐药、表型转机和不解原因的耐药。

既往征询中，一经对奥希替尼具体的耐药机制及数据作出了汇总说明[1]。

在靶耐药：

即EGFR通路突变，一线调整耐药比例仅为8%，在二线调整之后，EGFR特殊的发生率则达到了38%，以EGFR C797最为常见（29%），其次还包括T790M减少或灭绝、EGFR扩增等；

脱靶耐药：

即旁路激活，二线耐药比例为24%，发生率略高于一线调整（19%），主要包括MET扩增、MET突变、KRAS突变、BRAF交融和RET交融等，其中一线耐药的患者频繁不再伴有T790M突变；

表型转机：

可存在小细胞肺癌（SCLC）转机、鳞癌转机、上皮-间充质转机和大细胞肺癌等，一线耐药后可能会继发多形性腺瘤转机；

不解原因：

一线耐药患者的发生率达到了59%，而二线东谈主群中比例较着下跌，仅为26%。

耐药战略总结：新药物、新衔尾、再挑战

针对奥希替尼耐药之后复杂多变的机制，征询东谈主员进行了多数的征询，对于耐药后的调整战略从潜在调整靶点、改进药物疗法等方面进行了探索。

决策1：奥希替尼再挑战或可成为潜在调整采用

对于奥希替尼一线调整后耐药的东谈主群，剿袭终止化疗或可搁置耐药性克隆，竣事奥希替尼扶直调整的再敏锐。在2024年好意思国临床学会（ASCO）上，公布了一项单中心总结性征询[2]，为咱们评估了奥希替尼再挑战的可能性。征询者筛选了2010年1月至2022年12月时代稳妥条目的17例患者，后果发现，启动奥希替尼调整到奥希替尼再挑战的中位调整工夫为13.8个月。

在此时代，统共患者均剿袭了化疗，2例（12%）剿袭了免疫单药调整，3例（18%）剿袭了ADC类药物调整，1例（6%）剿袭了TKI调整。其中2例（13%）患者达到部分缓解（PR），6例为疾病牢固（SD），最好缓解为38%。启动奥希替尼的中位调整捏续工夫为13.9个月，奥希替尼再挑战的中位调整捏续工夫为3.6个月。10例（59%）患者剿袭奥希替尼再挑战的工夫跨越3个月，6例（35%）患者剿袭奥希替尼再挑战的工夫跨越6个月。征询标明，奥希替尼再挑战动作一种潜在调整采用，仍然需要进一步明确耐药机制从而筛选出最好获益东谈主群。

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决策2：衔尾化疗增多预后不良东谈主群调整获益

2023 寰球肺癌大会（WCLC）中，FLAURA2征询公布的亚组分析后果[5]默契，奥希替尼衔尾化疗比较奥希替尼单药可为核心神经系统（CNS）挪动、L858R突变的预后不良的患者带来较着获益，中位无进展生计期（mPFS）进步约11个月（L858R突变：24.7 vs. 13.9个月，HR=0.63；CNS挪动：24.9 vs. 13.8个月，HR=0.47）。

2023 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，针对CNS后果的详备评释[6]默契，在CNS全亚组分析中，衔尾决策的CNS mPFS初度粉碎30个月（30.2 vs. 27.6个月, HR=0.58），59%的患者竣事统共已知颅内灶的统统灭绝（59% vs. 43%）。奥希替尼衔尾化疗的决策相较于单药疗法在CNS挪动等预后不良的患者中默契出更权贵的调整获益，针对这部分患者，不错研究选择衔尾化疗的调整战略增多获益几率。

决策3：衔尾不同靶点TKI，有望粉碎耐药瓶颈

对于发生奥希替尼耐药的患者，在进行再次基因检测后发现MET过抒发或扩增相等常见，这也成为了奥希替尼最常见的耐药机制之一。为了科罚这一耐药调整的瓶颈，当今已有多项征询诠释了赛沃替尼衔尾奥希替尼在调整奥希替尼一线调整耐药后兼并MET扩增的NSCLC的渊博疗效及安全性。

字据INSIGHT 2征询[3]的后果默契，MET-TKI衔尾奥希替尼决策在一线奥希替尼耐药后兼并MET扩增晚期NSCLC患者中客不雅缓解率（ORR）达到50%，中位缓解捏续工夫（mDoR）为8.5个月，mPFS为5.6个月，对于一线奥希替尼调整耐药的患者具有要紧的临床意念念。

动作一项II期、单臂考试，在SAVANNAH征询[4]中，初度对赛沃替尼衔尾奥希替尼调整一线奥希替尼调整进展后MET扩增和/或过抒发晚期NSCLC的疗效及安全性进行了探索。征询后果默契，MET高扩增和/或高过抒发的晚期NSCLC患者对衔尾疗法具有更好的调整获益。在中位随访工夫13个月中，108例MET高扩增和/或高过抒发水平（FISH10+和/或IHC90+）患者中，ORR为49%，中位DoR为9.3个月，mPFS为7.1个月。在既往未剿袭过化疗的87例患者中，ORR达到了52%，mDoR为9.6个月，mPFS为7.2个月。

高采用性MET-TKI赛沃替尼与奥希替尼的双靶衔尾的调整决策为三代EGFR-TKI耐药兼并MET扩增或过抒发的晚期NSCLC患者带来了调整的新采用，跟着更多关系征询后果的连续公布，该衔尾疗法有但愿为更多的肺癌患者带来调整获益。

决策4：免疫+抗血管生成发达协同作用机制

依沃西单抗（AK112）动作一款PD-1/VEGF双抗，已于2024年5月获中国国度药品监督经管局（NMPA）批准上市，衔尾培好意思曲塞及卡铂，用于EGFR-TKI调整进展后的局部晚期或挪动性EGFR突变阳性NSCLC患者的调整。

在2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上，AK112衔尾化疗调整晚期NSCLC的II期征询（AK112-201）公布了EGFR-TKI耐药部队的最重生计数据[5]，在中位随访工夫25.8个月中，AK112衔尾化疗调整失败的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的ORR为68.4%，疾病领域率（DCR）为94.7%，中位PFS为8.5个月，而中位OS则达到了22.5个月。

决策5：HER3 ADC竣事TKI耐药患者实在获益

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HER3-DXd（U3-1402）动作一款HER3靶向ADC，不错科罚包含EGFR C797S突变、MET扩增、HER2、BRAF和PIK3CA在内的多种耐药突变。字据HERTHENA-Lung01 II期考试的征询数据默契[6]，在纳入的225例患者中，既往均剿袭过EGFR-TKI及铂类化疗调整。其中，209例患者（93%）剿袭过三代EGFR-TKI衔尾铂类化疗。

在这部分患者当中，剿袭HER3-DXd调整（5.6mg/kg，Q3W）捏续调整5.5个月后，全体ORR达到了29.2%，DCR达到72.7%，患者的mPFS为5.5个月，mOS为11.9个月。安全性方面，以血液学和消化谈响应最为常见，频繁发生于调整早期，剂量转变和撑捏性照管干扰后均取得灵验缓解，安全性可控。

此外，在2023年ASCO上，还报谈了一项EGFR+HER3双靶ADC BL-B01D1调整实体瘤的I期征询数据。入组的38例经治EGFR阳性NSCLC患者均剿袭过靶向调整，其中89%为三代TKI（奥希替尼、阿好意思替尼等），不雅察后果默契，有24例达到了PR，10例达到了SD，ORR高达63.2%，DCR为89.5%。

决策6：四代EGFR-TKI入局：BLU-945数据公布

在2023年ASCO大会上，字据SYMPHONY征询后果默契，四代EGFR-TKI BLU-945 动作单一疗法 (n=112) 或衔尾奥希替尼 (n=55) 调整晚期、奥希替尼耐药、EGFR突变阳性NSCLC展现出了渊博的安全性。非论是单药照旧衔尾奥希替尼，BLU-945均默契出渊博的抗肿瘤活性，且较高剂量BLU-945的抗肿瘤活性更强。

何况在使用奥希替尼动作临了调整决策的患者中不雅察到更多的患者出现肿瘤闲静，在捏续的剂量递加经过中，10例患者达到部分缓解（PR），其中4例已说明。跟着后续征询数据的公布，BLU-945有但愿成为三代TKI耐药患者链接后线调整的但愿之选。

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决策7：对于耐药潜在调整靶点的探索

2023年发表于Journal of Thoracic Oncology的一项征询[7]中，征询东谈主员通过对H1975/EGFR（L858R/T790M）细胞系进行EGFR通路激活、克隆原性及自我更新拓荒智力的探索，结合患者数据汇总整理，最终得出论断：在不同的模子中，靶向MUC1-C不错竣事奥希替尼耐药性的逆转，高水平的MUC1 mRNA和MUC1-C卵白抒发与EGFR突变NSCLC患者的不良预后关系，MUC1-C是奥希替尼耐药的常生效应物，亦然调整奥希替尼耐药NSCLC的潜在靶点。

此外，ST3GAL4动作一种唾液酸挪动酶，不错催化受体卵白酪氨酸激酶的结尾聚糖唾液酸化，进而修饰N785上的MET糖基化，拮抗k48关系的泛素依赖性MET降解，从而激活MET过甚下贱增殖信号通路，在体内和体外指导对奥希替尼的赢得性耐药性。何况ST3GAL4频繁在对奥希替尼发生不解原因耐药的患者中过抒发。由布加替尼指导的ST3GAL4敲除或抒发下调，不错使得既往剿袭奥希替尼调整出现耐药的NSCLC患者竣事奥希替尼再敏锐，何况在体内和体外考试中均取得了阳性后果。这一发现为布加替尼靶向ST3GAL4从而克服奥希替尼耐药性提供了新的战略[8]。

决策8：埃万妥单抗衔尾化疗新晋获批，奥希替尼耐药或可迎来科罚之法

近日，欧洲药品经管局（EMA）批准埃万妥单抗（EGFR-MET双抗）衔尾化疗用于晚期NSCLC患者TKI调整失败后的进一步调整。这次获批是基于III期MARIPOSA-2考试[9]的后果，该征询共入组了657例局部晚期或晚期NSCLC患者，均佩戴EGFR19或21突变，且一经对奥希替尼产生耐药和肿瘤进展。统共患者立时刻为3个调整组：埃万妥单抗衔尾化疗组、Lazertinib组和单纯化疗组。

征询后果默契，与单纯化疗比较，埃万妥单抗衔尾化疗大幅裁减患者肿瘤进展或升天的风险（裁减52%）。埃万妥单抗衔尾化疗的患者，平均肿瘤领域工夫为6.3个月，而单纯化疗组仅为4.2个月。埃万妥单抗衔尾化疗的患者中，有64%的东谈主肿瘤大幅闲静或灭绝。而单纯化疗的患者中，这一比例仅有36%。此外，埃万妥单抗衔尾化疗组患者，平均脑挪动领域工夫为12.5个月，单纯化疗组仅为8.3个月，衔尾调整对脑挪动的疗效更佳。

总结

对于奥希替尼在EGFR突变NSCLC调整中的多种耐药机制还需要多数的探索性征询加以明确，跟着征询的束缚深远，肺癌患者的靶向调整获益必将会取得粉碎性的进展。咱们也期待EGFR-TKI赢得性耐药的调整贫困大概从压根上得到科罚。

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参考文件：

[1]Schoenfeld AJ, Chan JM, Kubota D, et al. Tumor Analyses Reveal Squamous Transformation and Off-Target Alterations As Early Resistance Mechanisms to First-line Osimertinib inEGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2020;26(11):2654-2663.

[2]Natalie F. Uy, et al. 2024 ASCO, e21196

[3]Tae Min Kim, et al. Tepotinib + osimertinib in EGFR mutant NSCLC with MET amplification following 1L osimertinib: INSIGHT 2 primary analysis. 2023 WCLC Abs OA21.05.

[4]Ahn M, et al.MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. WCLC 2022.Poster EP08.02-140

[5]2024 ELCC Abstract#68P

[6]Hidetoshi Hayashi, et al. Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in previously treated patients (pts) with advanced EGFR-mutated (EGFRm) NSCLC: Updated safety results from HERTHENA-Lung01. 2024 ELCC, Abs 11P.

[7]Haratake N, Ozawa H, Morimoto Y, Yamashita N, Daimon T, Bhattacharya A, Wang K, Nakashoji A, Isozaki H, Shimokawa M, Kikutake C, Suyama M, Hashinokuchi A, Takada K, Takenaka T, Yoshizumi T, Mitsudomi T, Hata AN, Kufe D. MUC1-C Is a Common Driver of Acquired Osimertinib Resistance in NSCLC. J Thorac Oncol. 2024 Mar;19(3):434-450. doi: 10.1016/j.jtho.2023.10.017.

[8]Han R, Lin C, Lu C, Wang Y, Kang J, Hu C, Dou Y, Wu D, He T, Tang H, Zheng J, Li L, He Y. Sialyltransferase ST3GAL4 confers osimertinib resistance and offers strategies to overcome resistance in non-small cell lung cancer. Cancer Lett. 2024 Apr 28;588:216762. doi: 10.1016/j.canlet.2024.216762.

Passaro A, Wang J, Wang Y, Lee SH, Melosky B, Shih JY, Wang J, Azuma K, Juan-Vidal O, Cobo M, Felip E, Girard N, Cortot AB, Califano R, Cappuzzo F, Owen S, Popat S, Tan JL, Salinas J, Tomasini P, Gentzler RD, William WN Jr, Reckamp KL, Takahashi T, Ganguly S, Kowalski DM, Bearz A, MacKean M, Barala P, Bourla AB, Girvin A, Greger J, Millington D, Withelder M, Xie J, Sun T, Shah S, Diorio B, Knoblauch RE, Bauml JM, Campelo RG, Cho BC; MARIPOSA-2 Investigators. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):77-90. doi:

[10]1016/j.annonc.2023.10.117.

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